Офіційний веб сайт

Цикл наукових праць "Похідні планарних гетероциклічних систем як перспективні противірусні агенти широкого спектру дії та індуктори інтерферону"

М15

 

Автори: Карпенко О.С., к.х.н., Шибінська М.О.

 

Представлений Фізико-хімічним інститутом ім. О.В. Богатського НАН України

 

В циклі наукових праць розроблено  та вдосконалено  методи синтезу похідних флуоренону, ізатину, бензоізатину, нафталіміду та індолохіноксаліну. Син­тезо­вано близько 50 раніше неописаних сполук. Для всіх сполук  показано наяв­ність інтерфероногенної активності, а для багатьох – і противірусної,  та  противірусні і інтерфероніндукуючі властивості карбоксипохідних планарних поліциклічних систем, які мають негативний заряд у фізіологічних умовах. Для похідних індолохіноксаліну вивчено гостру токсичність на мишах.

 Авторами розроблено метод аміно­етилування сполук, які містять зв’язок гідроген-гетероатом, що дозволяє отримати широкий спектр сполук, які містять аміноетильну групу.

Розроблено загальний метод синтезу 6-аміноалкіліндолохіноксалінів, що дозволяє отримувати широкий спектр похідних індолохіноксаліну з виходами 50 – 60 %.

Отримана низка сполук – активних низькотоксичних противірусних агентів та індукторів інтерферону, які за своєю активністю перевищують препарати порівняння – аміксин та циклоферон, що свідчить про перспективність пошуку противірусних та інтерфероногенних агентів серед планарних гетероциклів. Серед синтезованих сполук 7 були відібрані для розширених біологічних досліджень як кандидати для клінічного впровадження.

 

Кількість публікацій:   51 наукова публікація,в т.ч.  7 статей у реферованих журналах, 33 тези доповідей,  11 патентів. Загальний індекс цитування робіт згідно баз даних Scopus) складає 5.

Надіслати коментар

Коментарі

колектив авторів

Вельмишановний Володимире!
Ми дякуємо Вам за увагу до нашої роботи.
Ви абсолютно праві - такі роботи проводяться, але не 20, а майже 40 років. "Родоначальник" сполук такого роду – планарних поліциклічних систем, які мають противірусну активність і здатність індукувати інтерферон – Тилорон – був синтезований у 1967 – 1968 рр. як один з близько 20 біс-основних похідних флуоренонів. Активність тилорону, яка викликала значний інтерес дослідників, обумовла підвищену активність в цій галузі – почався широкомасштабний синтез його аналогів. Однак, необхідно зазначити, що ці аналоги синтезували як структурні аналоги тилорону – були використані "схожі" на флуоренони планарні системи і симетрично до них "приєднували" 2 основних фрагмента. Прихильність такого підходу до дизайну сполук з аналогічними властивостями відображено, наприклад, в роботах З.В. Єрмольєвої зі співавт. (1973), D.A Stringfellow (1981), Л.А. Литвинової зі співавт. (1975 – 1987) і деяких інших. У 1989 – 1994 рр. наші керівники і вчителі – академік НАН України С.А. Андронаті, к.х.н. Л.А. Литвинова і к.х.н. С.А. Ляхов в результаті аналізу літератури і власних експериментальних даних висунули припущення про те, що індукція інтерферону і противірусна активність є загальною ("родовою") властивістю планарних поліциклічних систем – інтеркаляторів ДНК, а не тільки "тилороноподібних". До цього висновку (на той момент у формі припущення, робочої гіпотези) вони прийшли ВПЕРШЕ В СВІТІ. У світі цей підхід знайшов своїх шанувальників в особі M. Vigorito зі співавт. тільки в 2001 г (вони синтезували "нетилолроноподібне" похідне флуоренонів як індуктор інтерферону саме виходячи з його планарности і здатності до інтеркаляції). У 1993 році були розпочаті систематичні дослідження противірусної і інтерфероніндукуючої активності таких сполук. Отримані результати добре відповдали (не суперечили) припущенням – більшість синтезованих планарних поліциклічних сполук проявили бажані властивості. Цикл наших робіт, представлених на конкурс, є складовою частиною цих досліджень, що проводяться в ФХІ ім. О.В. Богатського НАН України. Окремі невеликі групи синтезованих сполук (<30%) не проявляли бажані властивості, зберігаючи здатність до інтеркаляції, наприклад, через здатність втручатися в окислювально-відновні реакції в клітині (антрахінони), значну стійкість інтеркаляціонного комплексу та ряду інших причин, причому в більшості випадків "занадто високий" афінітет до ДНК супроводжувався значним підвищенням цитотоксичності.
Особливістю наших робіт є синтез сполук близьких (за представленням, яке лежить в основі робочої гіпотези) до "граничних розмірів" (оптимальних) поліциклічних планарних сполук. Синтез і дослідження пентациклічних і непланарних аналогів, що виявили низьку бажану активність, або не проявили її зовсім, дозволив намітити "допустимі межі" об'єктів дослідження.
Що ж стосується високої токсичності поліциклічних систем, то "родина не без виродка". Звичайно, наведений Вами як приклад діоксин, відноситься до речовин з екстраордінарною токсичністю, але большість сполук синтезованих нами до таких не належать – цитотоксичні концентрації перевищують у більшості випадків 100 мкг / мл, а летальні дози для тварин – 150 мг/кг, причому для ряду речовин перевищують 1000 мг / кг, тобто відносяться до малотоксичних.
Висока токсичність/небезпека багатьох описаних в літературі інтеркаляторів пов'язана в основному з індукцією мутагенезу (інтеркалятори, що містять у структурі ароматичні первинні аміногрупи – у нас такі групи вважаються "абсолютно забороненими") і канцерогенезу, взаємодією із AH-рецепторами, гіперактивацією окисного метаболізму (тилорон і багато хто з наших сполук є інгібіторами ПОЛ, різних ізоформ CYP).

Volodymyr Shvadchak

Цитата з реферату: "Одним з основних фундаментальних висновків роботи є висновок про високу ймовірність наявності противірусної та інтерфероногенної активності у планарних гетероциклічних сполук, що є інтеркаляторами ДНК. Це вказує на перспективність пошуку нових противірусних агентів серед інтеркаляторів ДНК."

Такий пошук проводиться принаймні 20 років. Основною проблемою є токсичність гетероциклів-інтеркаляторів, скажімо широковідомого діоксину
Volodymyr Shvadchak
Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Göttingen